Новости

Jul 10, 2023

Ограничение аспарагина повышает метаболическую пригодность CD8+ Т-клеток и противоопухолевую функциональность посредством NRF2.

Метаболизм природы (2023 г.) Цитировать эту статью 14 Подробности об альтметрических показателях Надежный и эффективный иммунный надзор за Т-клетками и иммунотерапия рака требуют правильного распределения метаболических ресурсов для

Природный метаболизм (2023 г.) Цитировать эту статью

14 Альтметрика

Подробности о метриках

Надежный и эффективный иммунный надзор за Т-клетками и иммунотерапия рака требуют правильного распределения метаболических ресурсов для поддержания энергетически затратных процессов, включая рост и выработку цитокинов. Здесь мы показываем, что ограничение аспарагина (Asn) на CD8+ Т-клетках оказывает противоположные эффекты во время активации (ранняя фаза) и дифференцировки (поздняя фаза) после активации Т-клеток. Ограничение Asn подавляло активацию и вход в клеточный цикл на ранней фазе, одновременно быстро задействуя ядерный фактор, связанный с эритроидным 2-связанным фактором 2 (NRF2), зависимый от стресса, обеспечивая надежную пролиферацию и эффекторную функцию CD8+ Т-клеток во время дифференцировки. Механически активация NRF2 в CD8+ Т-клетках, вызванная ограничением Asn, изменила метаболическую программу за счет снижения общего потребления глюкозы и глутамина, но увеличения количества внутриклеточных нуклеотидов, что способствует пролиферации. Соответственно, ограничение Asn или активация NRF2 усиливали опосредованный Т-клетками противоопухолевый ответ на доклинических моделях животных, что позволяет предположить, что ограничение Asn является многообещающей и клинически значимой стратегией усиления иммунотерапии рака. Наше исследование показало, что Asn является критическим метаболическим узлом, управляющим передачей стрессовых сигналов для формирования метаболической приспособленности и эффекторных функций Т-клеток.

Изысканная специфичность, амплитуда и качество ответа Т-клеток имеют решающее значение для иммунного надзора и иммунотерапии рака. Однако ответ Т-клеток представляет собой метаболически дорогостоящий процесс. Это часто ограничивается метаболическим ландшафтом тканевого микроокружения и быстро размножающимися патогенами или раковыми клетками, которые конкурируют за питательные ресурсы с хозяином. Активация Т-клеток быстро задействует центральные катаболические пути углерода, включая гликолиз, пентозофосфатный путь (ПФП) и цикл трикарбоновых кислот (ТСА), чтобы подготовить клетки к росту, дифференцировке и иммунной защите1,2,3,4. Для максимизации Т-клеточно-опосредованных ответов необходимо оптимальное распределение ограниченных ресурсов энергии и питательных веществ между ростом, восстановлением и производством эффекторных молекул. Наибольшую часть клеточной массы составляют аминокислоты в белках. Аминокислоты являются строительными блоками белка, источниками углерода и азота для получения энергии, анаболическими субстратами и сигнальными молекулами. Т-клетки для роста полагаются исключительно на экзогенные источники незаменимых аминокислот. Хотя Т-клетки могут синтезировать все заменимые аминокислоты (NEAA), надежная пролиферация и эффекторный ответ требуют экзогенного поступления NEAA5,6. Биодоступность аминокислот тесно связана с центральным углеродным метаболизмом и передачей сигналов в клетках, которые формируют пролиферацию, дифференцировку и иммунологические функции Т-клеток1. Эффекторные Т-клетки CD8+ (Teff) играют важную роль в противоопухолевом иммунитете и вызывают противоопухолевую активность, непосредственно распознавая и убивая антигенпрезентирующие опухолевые клетки и организуя многочисленные адаптивные и врожденные иммунные реакции. Однако опухоли могут использовать различные иммуносупрессивные механизмы, которые действуют согласованно, создавая иммунотолерантное микроокружение и, таким образом, избегая опосредованного Т-клетками противоопухолевого иммунного ответа7,8. Поскольку активированные Т-клетки имеют общие метаболические характеристики с опухолевыми клетками7,8, метаболически требовательные раковые клетки ограничивают функцию клеток Teff, конкурируя за питательные вещества и производя иммуносупрессивные метаболиты7. Развитие ответов CD8+ Teff можно в общих чертах разделить на две отдельные и последовательные фазы: фазу активации (раннюю), в которой CD8+ Т-клетки накапливают клеточную массу и готовятся к делению, за которой следует фаза дифференцировки (поздняя), в которой CD8+ Т-клетки быстро расширяются и дифференцируются в эффекторные клетки9. Сдвиги в расходе энергии и углерода сопровождают фазовый переход от ранней к поздней для поддержки различных биологических активностей и эффекторных функций. Лучшее понимание аминокислотной зависимости CD8+ Т-клеток и метаболического взаимодействия в микроокружении опухоли позволит нам разработать рациональные и эффективные подходы к улучшению метаболической приспособленности Т-клеток и иммунотерапии рака.